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　　眾所周知，生物體內(nèi)堪稱一座化學工廠。而一個活體細胞，之所以能夠生成各種化學物質(zhì)，是依賴于細胞內(nèi)部的細胞器，它們相當于化工廠的塔、釜、管等反應器械。那么，能不能將這些細胞的反應器械為我們所用呢?

　　北京大學陳鵬教授團隊給出了肯定的答案。他們發(fā)展了適用于活細胞的化學反應和工具，建立了活細胞“化學工具箱”，開拓了利用外源化學反應研究生物大分子的新途徑，使我國在生物正交反應領域進入國際前沿，也因此于近日榮獲了2020年度國家自然科學二等獎。

　　生物正交反應是指能夠在生物體系中進行，且不會與天然生物化學過程相互干擾的一類化學反應。這類反應的出現(xiàn)為科學家們對生命進程的研究帶來了革命性的技術(shù)，是化學生物學領域的重要前沿。

　　不過，生物正交反應的條件極為苛刻，水相、中性、常溫、常壓等溫和的反應條件是反應能在生物體系中進行的基本前提，而高反應特異性和無生物毒性則是不與天然生命過程相互干擾的基本條件。因此，能用于活細胞等活體環(huán)境的生物正交反應屈指可數(shù)。

　　在研究初期，生物正交反應主要是指偶聯(lián)反應，用于在生物體復雜環(huán)境中對目標生物分子進行標記、示蹤、富集或修飾改造等。經(jīng)過十多年的發(fā)展，十余種用于活細胞中的生物正交反應被發(fā)現(xiàn)或者開發(fā)。這些反應在活細胞成像、生物組學分析、疾病診斷、藥物開發(fā)等研究中發(fā)揮了重要作用，展現(xiàn)出巨大潛力。

　　隨著研究的深入和應用的展開，陳鵬團隊與國際同行一起發(fā)展了基于化學鍵斷裂的生物正交剪切反應。

　　該課題組于2014年實現(xiàn)了以蛋白質(zhì)為代表的生物大分子的原位激活，結(jié)合之前發(fā)展的基于鈀催化的斷鍵反應及蛋白質(zhì)激活，正式提出了“生物正交剪切反應”這一新的概念，并展示了其應用場景。他們發(fā)現(xiàn)，這類新反應在前體藥物、可控釋放的抗體藥物偶聯(lián)物的設計，以及蛋白質(zhì)、糖類、核酸等生物大分子的功能調(diào)控等方面展現(xiàn)出了強大的優(yōu)勢和前景。

　　2018年，陳鵬團隊與國家納米科學中心高遠課題組合作，協(xié)同利用酶觸發(fā)的超分子自組裝和生物正交斷鍵反應，在腫瘤細胞內(nèi)部實現(xiàn)原位、特異的前藥激活，不僅降低了抗癌藥物的毒副作用，而且增強了靶向活化能力。

　　他們設計合成了帶有前藥激活開關(guān)酶響應組裝前體短肽，利用宮頸癌細胞過表達的磷酸酶，在腫瘤原位構(gòu)建功能納米組裝體，使前藥激活開關(guān)獲得腫瘤靶向性并且大量富集。后續(xù)使用的阿霉素前藥在正常細胞或組織內(nèi)沒有激活，不產(chǎn)生毒性;而在腫瘤內(nèi)則能被高效激活，顯著提高了癌細胞的殺傷效果。該工作構(gòu)建了安全有效的腫瘤抑制策略，為擴大化療藥物的治療窗口提供了新思路。

　　2021年，陳鵬與北京大學林堅團隊合作開發(fā)了一種通用型的膜蛋白靶向降解技術(shù)，并得到膜蛋白靶向降解子GlueTAC。

　　實驗結(jié)果表明，GlueTAC能夠在包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多種癌細胞中快速介導靶蛋白的內(nèi)吞和在溶酶體中的降解，從而得以更為高效、持久地激活T細胞并抑制腫瘤生長。

　　上述2個案例也表明，生物正交反應為生命進程的研究帶來了革命性的技術(shù)，同時也為醫(yī)學研究、臨床診斷、新藥研發(fā)等方面提供了開創(chuàng)性方法，成為化學生物學的核心領域之一。

　　對于生物正交反應的現(xiàn)狀，陳鵬坦言，生物正交反應面臨創(chuàng)新拓展與應用升級的關(guān)鍵階段，現(xiàn)有反應在效率、速率、底物穩(wěn)定性、易得性、生物兼容性、相互正交性以及操作便捷性等方面或多或少還存在著各種各樣的問題，還遠遠無法滿足生命科學、醫(yī)學、藥學研究等的需求。

　　但可以預見，按照外延升級的發(fā)展趨勢，用于活體動物甚至高等動物的生物正交反應的需求將越來越迫切。未來，發(fā)展或優(yōu)化更為高效、相互正交的生物正交反應，開發(fā)用于活體動物的生物正交反應，以及充分利用生物正交反應的優(yōu)勢解決生命科學、醫(yī)藥領域的重要科學問題等十分迫切。陳鵬課題組也將在該領域繼續(xù)耕耘。